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地屈孕酮对血管系统的影响

<p>Seeger,Harald Mueck,Alfred O摘要雌激素对血管系统产生有益作用,而孕激素通常具有负面影响(例如血管收缩剂对动脉系统的影响)相反,dydrogesterone在生化标志物方面似乎基本上是中性的临床终点,如血压,作为血管功能的替代指标</p><p>脂质和碳水化合物代谢的研究,也可影响血管功能,表明加用强的孕酮可增强而不是减弱有益的雌激素作用.Dydrogesterone也对其有很大的中性作用</p><p>止血由于临床参数(如血流量测量)的数据相对较少,特别是对于已存在心血管疾病的女性,对于雌激素替代与地屈孕酮的组合,不能排除增加的风险</p><p>自dydrogester以来,进一步的研究应该集中在这个未决问题上一,具有很大的中性特性,可能是一个合适的选择,包括已经增加心血管风险的老年妇女关键词:Dydrogesterone,血管效应,止血,碳水化合物,脂质,心血管风险,孕激素引言流行病学,实验和生物学证据支持心脏保护雌激素对女性的影响事实上,女性在绝经期和男性心肌梗死和猝死发病率方面落后于20年后,一直受到保护免于冠状动脉疾病的发展</p><p>这种保护的原因目前尚不清楚但是,卵巢激素因为无论年龄大小,绝经后妇女的心血管风险都高于绝经前妇女,并且未接受激素替代治疗(HRT)的卵巢切除妇女的冠状动脉疾病发病率与相似年龄的男性相当</p><p>来自观察性研究的证据表明,e strogen替代疗法(ERT),并且,有一些更有限的证据,雌激素/孕激素治疗(EPT)与心血管死亡率和发病率的显着降低有关</p><p>然而,最近的随机研究并未支持这一证据,主要针对老年妇女单独使用结合马雌激素(CEE)并与醋酸甲羟孕酮(MPA)联合使用[1,2]然而,在女性健康倡议(WHI)研究的雌激素专用组中,降低冠心病的趋势是在50-59岁年龄组中发现接近统计学意义[3]这一观察指出了孕激素添加的关键作用当然,孕激素的血管作用是多因素的,不仅包括直接的血管作用,还包括代谢变化等</p><p> ,脂质,碳水化合物代谢和止血这种作用取决于不同的部分糖皮质激素和盐皮质激素d各种孕激素的特性所有这些影响在中间代谢系统内密切相互作用并影响血管功能因此,脂质和碳水化合物系统的代谢变化可以引发动脉粥样硬化形成例如,低密度脂蛋白(LDL)的氧化转化这种大分子高毒性物质[4]巨噬细胞对这种氧化低密度脂蛋白的增强作用将它们转变为泡沫细胞,这被认为会引发致动脉粥样化过程[4]此外,氧化低密度脂蛋白可以通过改变血管活性物质的合成来影响血管舒缩张力,例如通过减少一氧化氮,以及增加血管平滑肌细胞血管收缩的可能性[4]在血管功能长期变化的情况下,代谢作用以及直接血管作用可能尤其重要评价因此考虑dydrogesterone的作用的两个方面为什么dydrogesterone</p><p>最近全面描述了各种孕激素的直接血管效应[5]从这篇综述中我们自己的实验数据可以得出结论,孕激素显示出不同的血管作用</p><p>然而,净效应的临床相关性很难</p><p>评估由于个体效应的复杂性(可能会产生部分相反的结果)然而,整体血管孕激素效应似乎主要是负面的 因此,基本原理是用对心血管系统具有中性作用的孕激素治疗,但同时可靠地完成激素治疗中孕激素最重要的任务,即子宫内膜保护</p><p>后者的标准仅在有限程度上由天然黄体酮实现,因为“第一次通过”期间目前可用的制剂(即口服和阴道应用)的代谢是单独变化的另一方面,就血管和代谢系统而言,黄体酮被认为是一种特殊的中性孕激素.Dydrogesgesone被归类为孕激素结构上最接近黄体酮它是孕酮的立体异构体 - 逆转雄酮,在C6和C7之间有一个额外的双键</p><p>黄体酮分子几乎是“平坦的”,而反转孕酮分子则因甲基的变化而弯曲</p><p> CIO从beta位置到alpha位置和C9从α到β位置的氢气在C6和C7之间还有一个额外的双键Dydrogesgesone似乎是一种高度选择性的孕激素,由于其逆向结构,几乎完全与孕酮受体结合,提高了生物利用度,其代谢产物的孕激素性质意味着相对于子宫内膜增殖的等效剂量比黄体酮低10至20倍,即它具有比黄体酮高得多的子宫内膜活性</p><p>通过将C20还原为20α-羟基衍生物代谢Dydrogesterone,通过C21甲基和C16α位羟基化代谢物维持逆转录质结构并具有与地屈孕酮类似的特征由于其选择性,任何不受孕酮受体介导的作用都很小或不存在[6] ]对于较长期建立的地屈孕酮的部分作用,对其有很大的中性作用血管和代谢系统可能是预期的它对子宫内膜具有强烈的孕激素和抗雌激素作用,没有部分雌激素作用(与炔诺酮相反),雄激素作用(与炔诺酮,左炔诺孕酮和MPA相反)或部分糖皮质激素作用(相比之下)对MPA而言,但具有弱的抗雄激素和抗盐皮质激素作用,被认为是有益的,特别是在代谢系统中[6]另一方面,当口服使用时,地屈孕酮与优秀的子宫内膜保护有关,这一事实一直在临床研究[7,8],问题在于是否可以通过使用这种孕激素来避免负面血管效应,从而使其成为EPT非常合适的选择,特别是长期治疗在下面的综述中,最重要的血管特性,包括主要的代谢效应,总结了这个有趣的孕激素直接血管效应临床研究和体外实验研究表明,雌激素对血管系统有直接的有益作用[9,10]</p><p>这些作用大致可分为内皮依赖性和内皮依赖性(图1)</p><p>通过调节一氧化氮,前列环素的合成和内皮素,阻断钙通道,雌激素有益地影响血管张力动脉粥样硬化,被认为是一种炎症,纤维增生过程,可能通过下调炎症标志物如细胞粘附分子和趋化因子而延迟雌激素的作用</p><p>然而,补充孕激素尚未完全探索图1雌激素的直接血管效应迄今为止,关于dydrogesterone联合雌激素对血管张力的各种生化指标的影响的数据很少</p><p>在双盲,安慰剂中对照,交叉研究,雌二醇组合无明显差异l加上dydrogesterone与单独使用雌二醇相比,治疗4周后血清内皮素水平降低[11]内皮素是迄今为止发现的最有效的血管收缩剂化合物之一</p><p>它主要在血管内皮细胞中合成并起作用,即它对血管平滑肌细胞有直接作用[12]就血管舒张而言,一氧化氮肯定是最重要的化合物 它还具有抗聚集,抗增殖,抗炎和抗氧化作用[13]最近有证据表明,dydrogesterone及其主要代谢产物对雌二醇诱导的一氧化氮合成酶活性和表达具有中性作用[14]</p><p>相比之下,MPA具有有害作用炎症标志物C-反应蛋白(CRP)在一系列临床研究后得到越来越多的关注,表明它是即将发生的冠状动脉事件的独立标志物[15]已知CRP的血浆浓度增加在炎症状态,长期用于临床目的的特征肝细胞中CRP的诱导主要通过细胞因子白细胞介素-6在转录水平上调节,白细胞介素-1α可以增强这种作用最近的研究表明CRP可能不会只是心血管疾病的危险标志物,但也是动脉粥样硬化形成的中介[16]它对脉管系统产生了许多直接的负面影响激素治疗过程中观察到的CRP水平的增加似乎与雌激素对肝功能的影响有关,特别是当使用口服制剂时因此,孕激素添加的效果似乎只是次要的</p><p>交叉试验,雌二醇和地屈孕酮的组合成功地反对雌二醇诱导的血清CRP水平的增加,而雌二醇加炔诺酮组合没有观察到这种效应[17]粘附分子在动脉粥样硬化的早期阶段起着至关重要的作用</p><p> [18]它们介导白细胞在内皮细胞上的粘附,滚动和束缚,因此在内皮细胞表面表达</p><p>最近的研究表明,可以在血清中测量可溶形式的粘附分子[19]证据显示它们出现了从膜相关粘附分子的脱落,从而间接反映粘附分子在内皮细胞上的表达然而,这些可溶性形式的可能的病理生理作用仍有待确定</p><p>关于炎症活性标志物的数据很少,尽管已经证明地屈孕酮能在3个月和15个月后降低血清E-选择素水平</p><p>控制性随机研究中的治疗[20]同型半胱氨酸是一种衍生自必需氨基酸蛋氨酸的含巯基氨基酸,其富含蛋白质的动物来源</p><p>将蛋氨酸转化为高半胱氨酸的代谢途径是正确运作的基础</p><p>许多生物分子,包括DNA,蛋白质,磷脂和神经递质同型半胱氨酸的增加与动脉和静脉血栓栓塞性疾病有关</p><p>此外,空腹高半胱氨酸的测量已被提议用于帮助针对各种急性心血管事件风险最高的个体[21]特殊兴趣是一个关联的建议升高的同型半胱氨酸浓度与动脉粥样硬化血栓形成风险增加之间的关系可能与其他血管危险因素无关</p><p>这种效应被认为是强效的,剂量相关的和生物学合理的,尽管在任何随机对照试验中均未被证实是因果关系[22] Mijatovic及其同事表明,dydrogester-one与雌二醇合用可显着降低3个月后血浆同型半胱氨酸水平,治疗15个月后仍可观察到这种效应(图2)[23]这一结果得到了Ciantera及其同事的证实,他们发现dydrogesterone联合口服或透皮雌二醇显示血浆同型半胱氨酸水平相似降低[24]在最近一项随机,安慰剂对照试验中,雌二醇有或没有地屈孕酮导致空腹同型半胱氨酸水平降低,通过蛋氨酸负荷试验评估[25]图2雌二醇(2 mg /天)加连续dydrogesterone(10 mg /天)对治疗15个月内血浆同型半胱氨酸水平的影响[23]代谢作用如前所述,代谢作用可以直接影响血管功能已经进行了许多临床研究来评估地屈孕酮碳水化合物的代谢作用高胰岛素抵抗,葡萄糖耐量降低和高胰岛素血症是绝经后雌激素缺乏的可能后果 ERT可以将所有这些参数保持在绝经前水平,尽管与各种孕激素组合可以剂量依赖性地拮抗这些有益的雌激素效应使用相同的孕激素可以观察到一些不同的结果,因为阈值剂量可以在个体之间显着不同但是,据我们所知,在使用雌二醇和地屈孕酮的组合研究中,没有观察到空腹血浆葡萄糖浓度的变化(图3)[26]特别是,dydrogesterone可以改善胰岛素敏感性[27]</p><p> Dansuk及其同事最近公布了各种孕激素对胰岛素敏感性影响的最佳比较[29]只有雌二醇加dydrogester-one或雌二醇加醋酸炔诺酮的组合能够治疗3个月后提高胰岛素敏感性脂质各种剂量的影响已经详细研究了雌二醇与dydrogesterone(依次或连续)联合治疗血清脂质浓度的研究</p><p>几项临床研究的结果清楚地表明,每天2 mg雌二醇依次与10 mg dydrogesterone联合治疗与长期有利变化相关血清脂质谱[30-32]研究结果包括高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A1的增加,以及LDL-胆固醇和总胆固醇的降低</p><p>每日仅使用1 mg雌二醇和地屈孕酮,观察到类似的改善图3雌二醇(2 mg /天)依次与地屈孕酮(10 mg /天)联合治疗两年内葡萄糖和胰岛素浓度的平均百分比变化[26]观察到雌激素诱导的血清脂蛋白降低 - (a) )(Lp(a))不受添加dydrogesterone的负面影响,而是增强,特别是在开始治疗的12个月内,1-2毫克雌二醇依次与5-10毫克地屈孕酮联合使该标记物减少50%[33] Lp(a)被认为是脂质与中间代谢止血系统之间的联系血液粘度的重要标志[34]根据流行病学研究,Lp(a)已被证明是心血管危险因素的独立预测因子,特别是对于初始Lp(a)水平较高的女性,该研究结果也有报道心脏和雌激素/孕激素研究[35] HRT降低这一重要标志物具有特殊意义,因为除苯扎贝特适度减少外,降脂药物没有任何相关作用雌二醇的影响/降低血清Lp(a)浓度的dydrogesterone似乎特别明显止血雌激素缺乏导致促进凝血的参数发生深刻变化,例如因子VII,纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制剂-1 Van der Mooren及其同事观察到雌二醇顺序结合地屈孕酮28周后纤维蛋白原显着减少[36]另一项研究显示,2年治疗期间纤维蛋白原和抗凝血酶III有良好作用</p><p> dydrogesterone联合雌二醇[37]在用雌二醇依次与dydrogesterone联合治疗12个月后,也发现了纤溶酶原激活物抑制剂-1(还原)和血浆纤溶酶 - 抗纤溶酶复合物(增加)的有益变化[33]临床终点试验评估静脉雌激素与各种孕激素相结合的血栓形成风险很罕见最近,与norpregnane型口服孕激素(Scarabin PY,个人通讯)相比,dydrogesterone联合透皮雌二醇对血栓形成风险显示出中性效应(即没有增加)</p><p> ; 2006)血管效应的间接临床终点提示血管效应的最常评估的临床参数是血压和血流的测量,并且使用更复杂的方法测量血管反应性,例如血流介导的扩张</p><p> WHI,在HRT期间控制血压应该归因于激素避孕药常规使用多年的同样重要的意义 高血压是影响血管效应临床终点发生率的最重要的危险因素之一,如心肌梗塞和中风单独使用雌激素,以及联合HRT,中风的风险可增加三倍[38] In在WHI研究中,仅雌激素和HRT组合的血压均升高[3];治疗1年后收缩压的平均增加不是很高(约1 mmHg),尽管个别患者会有更大的增加但是,作者指出血压轻度增加与观察到的增加之间存在因果关系</p><p>卒中风险,因为众所周知,即使血压的小幅上升也会增加中风和其他心血管疾病的风险[39,40]正如我们在其他地方所述[41],尽管血压变化明显,但只有一些研究已经评估了孕激素对HRT期间血压的影响,使用最好的方法,即24小时动态血压测量一项特别是对于dydrogesterone的研究表明,有必要使用这种方法,因为持续测量动态值与办公室值不同在29名血压正常(健康)的绝经后妇女中测量了24小时的动态血压雌二醇依次与地屈孕酮联合治疗或不治疗(图4)[42]治疗12个月后,HRT在动态,而非办公室,血压值方面观察到收缩压显着降低约5 mmHg各种临床研究表明,使用办公室测量可以降低血压,尽管这些研究似乎意义有限</p><p>最近才研究了低剂量雌二醇加地屈孕酮对高血压24小时动态血压的长期影响</p><p>绝经后妇女;如前所述,dydrogesterone具有中性作用[43]因此可以想象,与WHI关于孕激素添加的研究结果相比,添加dydrogesterone不会增加心血管风险但是,目前还没有类似的临床干预研究可用图4在血压正常的女性中,雌二醇(1 mg /天)依次与dydrogesterone(10 mg / day)联合治疗12个月内24小时动态收缩压[42]血流量测量的使用对于临床研究中血管效应的间接评估是由怀特黑德在20世纪90年代早期引入的,因为在HRT期间血管变化的重要性,无论是独立的还是除了代谢效应之外,都是第一次被认识到[44]然后,在许多试验中已经研究了孕激素效应只有少数数据可用于dydrogesterone在受控制的,随机研究显示,与治疗12个月后未治疗的对照组相比,地屈孕酮联合雌二醇导致子宫和视网膜中央动脉的搏动指数显着降低,仅3个月后阳性效果明显[45] .Dydrogesterone对其没有逆转作用</p><p>雌二醇诱导的冠状动脉疾病风险绝经后妇女血管舒张[11]在另一项测量颈动脉搏动指数的双盲交叉研究中,不能排除地屈孕酮对雌二醇诱导的益处的拮抗作用[46]本研究开始时可能已经出现动脉粥样硬化损伤</p><p>此外,在一项测量绝经后妇女收缩期心脏功能的研究中,雌二醇加顺序性地屈孕酮治疗没有改善,但dydrogesterone至少没有负面影响,仅显示中性效应[47]结论雌激素血管效应取决于血管功能的阶段,即动脉粥样硬化损伤的进展一般来说,孕激素可以通过例如对动脉系统的血管收缩作用来减少或消除有益的雌激素效应</p><p>任何可能的影响的程度可能取决于血管的能力</p><p>通过反监管来弥补 动脉粥样硬化血管中的负孕激素效应,特别是在长期治疗期间,不能被排除,但可以通过某些孕激素如地屈孕酮来减少</p><p>迄今为止研究生化标志物作为直接血管功能的替代物已经证明,dydrogesterone具有主要的中性作用</p><p>这些调查补充了测量代谢变化的研究</p><p>在这方面,有许多关于脂质和碳水化合物代谢的研究表明,添加地屈孕酮实际上强化了有益的雌激素效应</p><p>地屈孕酮对止血的影响似乎基本上是中性的相对较少的数据可用于临床血流量测量等参数特别是研究风险患者(即已存在心血管疾病的女性)的影响的研究缺乏增加的风险可能因此不能排除与dydrogesterone联合使用因此,特别是在血管效应的临床终点方面,对于dydrogesterone的进一步研究似乎是必要且值得的,因为它似乎具有通常中性的特征参考文献1 Grady D,Herrington D,Bittner V,Blumenthal R,Davidson M,Hlatky M ,Hsia J,Hulley S,Herd A,Khan S,等人在激素治疗68年期间的心血管疾病结果J Am Med Assoc 2002; 288:49-57 2妇女健康倡议写作小组调查员雌激素加上的风险和益处健康绝经后妇女的孕激素J Am Med Assoc 2002; 288:321-333 3妇女健康倡议指导委员会结合马雌激素对绝经后子宫切除术妇女的影响J Am Med Assoc 2004; 291:1701-1712 4 Steinberg 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